С тех пор как завершились драматические события оригинальной игры BioShock, прошло десять лет. На побережье Атлантического океана происходит череда таинственных исчезновений маленьких девочек. Следы зловещего похитителя ведут не иначе как в подводный город Восторг. Время изменило это место: защитный купол подточила вода, некоторые районы полностью затоплены, здания обветшали. В отчаянной борьбе за право на жизнь уцелели лишь самые сильные, жестокие и коварные мутанты.

Главный герой новой игры — Большой папочка, прототип всех подобных гигантов, единственный из них, кто не был лишен разума и воли. В роли этого персонажа игрок отправится исследовать развалины мертвого, но по-прежнему прекрасного города, чтобы найти ответы на многочисленные вопросы и уничтожить главного врага.

В BioShock 2 будет представлен мультиплеер, созданный на основе оригинальной игры. Действие многопользовательских баталий развернется во времена процветания Восторга. Игроки окажутся в центре генетических экспериментов, которые впоследствии приведут к краху подводного города. Как в оригинальной игре, герои смогут модифицировать собственные тела с помощью плазмидов и использовать арсенал приемов, который был переработан специально для многопользовательского режима.