Действие игры «S.T.A.L.K.E.R.: Зов Припяти» разворачивается после событий, изложенных в игре «S.T.A.L.K.E.R.: Тень Чернобыля». После того, как проход к центру Зоны оказался открыт, правительство решает провести крупномасштабную военную операцию, под кодовым названием «Фарватер». Целью операции является взятие ЧАЭС под контроль военных. Первая группа военных была направлена для воздушной разведки территории и составления детальных планов расположения аномальных полей. Это должно было позволить в последствии продвигаться по безопасным маршрутам основным группам военных.

Однако план проваливается - большинство вертолётов разведки оказывается уничтожено. Для того, чтобы узнать причину такого фиаско, Служба Безопасности Украины направляет своего агента Александра Дегтярева в центр Зоны.

Первостепенной задачей Дегтярева является поиск пяти пропавших вертолётов, в каждом из которых содержится часть некой важной информации. В игре будут присутствовать три группировки — «Долг», «Свобода», «Бандиты». Присоединяться к какой-либо группировке невозможно, однако возможно сотрудничать или враждовать с ними.

Официальный список нововведений:

Фотореалистичная Зона отчуждения – воссозданные по реальным прототипам город Припять, ж-д станция Янов, завод "Юпитер", с. Копачи и др.
Новый сюжет, ряд уникальных персонажей.
Расширенная система побочных квестов.
Новые монстры химера и бюрер. Новое поведение и возможности всех монстров.
Новая система A-Life, созданная на основе наиболее понравившихся игрокам элементов первых двух игр серии.
Выбросы существенно влияют на мир Зоны
Добавлена функция сна в игру.
Новый интерфейс игрока.
Возможность продолжить игру после ее прохождения в режиме freeplay.
Игра разрабатывается на движке X-Ray v.1.6

Нововведения согласно материалам из других источников:

Из игровых журналов и видеороликов можно узнать некоторые дополнительные подробности нововведений:

Все побочные квесты в игре создаются вручную, и их насчитывается 70 штук (8 сюжетных и 62 побочных
Введённая в игру Химера старается выходить на дистанцию атаки незамеченной и убегает, если замечена жертвой до этого.
Введённый в игру Бюрер активно использует телекинетические способности, бросая в игрока предметы и даже пытаясь вырвать у него из рук оружие.
Монстры наиболее активны ночью, а сталкеры - днём.
Сталкеры ищут артефакты, а хищные монстры охотятся на травоядных.
Перед выбросом сталкеры пытаются спрятаться в укрытиях, что может приводить к стычкам между ними.
После выбросов расположение аномалий меняется.
Ночью гораздо темнее, чем в предыдущих частях игры.
Расстояния между зданиями, холмами, дорогами и другими реалистичными объектами в Зоне значительно увеличены, приближаясь к реальным масштабам.
Интерфейс игрока существенно переработан.
Комплекты брони разделены на две составляющие: шлем (или противогаз) и всё остальное.
Убрана "война группировок", игрок, как и в первой части, не может вступить ни в одну из них.
Численность группировок и вообще сталкеров в Зоне уменьшена.
Пять не встречавшихся ранее игровых локаций, из которых три приблизительно 1,5×1,5 км размером, а две - подземные. Первая локация, «Затон» — холмистая местность в районе пересохшего русла реки с различными сельскохозяйственными сооружениями. Вторая локация, «Завод „Юпитер“» - урбанистический пейзаж. Третья локация, «Припять» - не центральная часть города Припять, воссозданая по спутниковой карте и фотоматериалам GSC